PGren kasu gehienak noizbehinkakoak dira; eta % 5-10, berriz, familia-formak dira. Hauek dira gaixotasunaren forma guztietarako ezaugarri neuropatologiko komunak: neurona dopaminergikoen heriotza; Lewyren gorputzen presentzia, alfa-sinukleina (aSin) proteina duten agregatuak; eta erreakzio inflamatorioa. PGk eragindako familietan egindako azterketa genetikoei esker, mutazioak identifikatu ahal izan dira aSin-ren genean heriotza neuronalaren eragile gisa. Neurobabeseko terapia berriak garatu ahal izateko, heriotza neuronala nola gertatzen den ulertu behar da. Gure ikerketa-proiektuaren abiapuntua honako hipotesi hau zen: aSin-ren edo haren aldaera mutatuen gehiegizko adierazpenak toxikotasun desberdinekoak direla eta neuronen heriotzarekin lotuta egongo liratekeen hantura-patroi desberdinak eragiten dituztela. Horregatik, aSin forma desberdinek eragindako hantura-erantzun mota identifikatzea eta toxikotasun mailekin erlazionatzea proposatzen zen, neurobabeseko diana terapeutikoak identifikatzeko.
Ikerketa-lan honetan esperimentuak konbinatu dira neurodegenerazio-ereduetan animaliengan eta neurona-kultibo primarioetan.
Giza gaixotasunaren antzeko ezaugarriak dituzten sagu-eredu esperimentalak sortzeko, birus adenoasoziatuak (AAVak) sortu behar izan dira. AAV horiek, substantzia beltzean zuzenean eman ondoren, neurona dopaminergikoak infektatzen dituzte eta kantitate handitan sortzen dute aSin proteina edo aSinE46K bertsio mutantea. Proteina horien adierazpenak heriotza neuronal dopaminergikoa eragin zuen, eta Parkinson gaixotasunaren zenbait alderdi bereizgarri erreproduzitu zituen animaliengan: zurruntasuna, dardara eta mugitzeko zailtasunak. Gure datuek, nahiz eta oraindik atarikoak izan, iradokitzen dute aSinE46K formaren adierazpena aSin adierazpena baino toxikoagoa dela. Toxikotasun desberdinarekin batera, hantura-erreakzioan diferentziak daude, mikrogliaren eta astrozitoen aktibazio-markagailuekin neurtutakoak mesentzefaloan (bertan daude gorputz neuronalak) eta dopamina askatzen duten nerbio-terminalak dauden ildaskatzean. Nola aktibatzen diren ulertzeko, geneen adierazpena aztertu zen bi alde horietan kontrol-birus bat jaso zuten animalietan eta animalia parkinsoniarretan. Analisiak erakutsi zuen astrozitoen aktibazioa garrantzitsuagoa dela ildaskatzean eta mikrogliaren aktibazioa mesentzefaloan. Horrek iradokitzen du bi zelula motek modu bereizgarrian parte har lezaketela toxikotasun/babes mekanismoetan, garuneko aldearen arabera. Mesentzefaloko mikrogliaren aktibazio-markatzaileen azterketa xeheago batek erakutsi zuen aktibatutako gene asko immunitate-sistemarekiko interakzioekin lotuta daudela, eta horrek linfozitoak ondorengo analisian sartzera eramaten gintuen. Linfozitoen infiltrazioa oso txikia da burmuinean, baita PGren eredu esperimentaletan ere; baina degenerazio dopaminergikoan funtzio garrantzitsua izan lezake.
Neuronen eta gliaren zelulen kultibo primarioetan egindako esperimentuek argi eta garbi erakutsi zuten toxikotasun desberdina dutela aSin-ek eta bere aldaera mutatuak (aSinE46K-ek). aSinE46K aSin baino askoz toxikoagoa da. Hanturazko erreakzioa eragiteko, zelula-hazkuntzaren inguruneari modu akutuan edo modu kronikoan lipopolisakaridoa eman zitzaion. Bi baldintza horietan, hantura-markatzaileak modu desberdinean modulatu ziren. Hala ere, sortutako hantura-erreakzioak ez zituen inolaz ere aldatu aSin-ek edo aSinE46K-ek eragindako heriotza neuronalaren mailak. Datu horiek adierazten dutenez, mikrogliaren aktibazioak berez ez du heriotza neuronalik eragiten zuzenean, baina beste zelula-mota batzuk aktibatzen lagundu lezake ahalmen neurotoxikoa lortzeko.
Proiektuan urte honetan zehar sortutako datuek galdera berriak ireki dituzte degenerazio dopaminergikoa gertatzeko moduari buruz, baita neuroinflamazioak heriotza neuronal horri egin diezaiokeen ekarpenari buruz ere. Ikertzen jarraituko dugu, etorkizuneko proiektuetan galdera horiei erantzuteko.
