Identificación de nuevas dianas y desarrollo de alternativas terapéuticas para el tratamiento de la endocarditis infecciosa.
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La endocarditis infecciosa (EI) es una infección de las válvulas del corazón. Se produce cuando bacterias u hongos llegan a través del torrente sanguíneo a zonas dañadas o inflamadas del corazón y se adhieren a las mismas. Si no se trata rápidamente, la infección causa lesiones y complicaciones muy graves en las válvulas, con un índice de mortalidad que ronda el 30-40%. Los tratamientos incluyen antibióticos, profilaxis anticoagulante y, en ciertos casos, cirugía de recambio valvular, que a su vez conlleva un aumento de la morbi-mortalidad de los pacientes.
En este proyecto colaborativo hemos utilizado la endocarditis causada por Staphylococcus aureus (S. aureus), que es la más agresiva y frecuente en nuestro entorno, como modelo para profundizar nuestro conocimiento en dos problemas relacionados con esta patología: las diferencias de prevalencia y pronóstico dependientes de género y las dificultades de tratamiento antibiótico motivado por la existencia de bacterias multirresistentes. En el primer objetivo, hemos identificado los cambios que se producen en las células del endotelio y del intersticio de la válvula cardiaca cuando se produce una infección, combinando técnicas de biología molecular y de transcriptómica “single cell”, y determinado las posibles diferencias en función del género de los pacientes. Esta aproximación nos ha permitido encontrar nuevas posibles dianas terapéuticas específicas del género de los pacientes, lo que permitirá personalizar e individualizar los tratamientos frente a la EI. El segundo objetivo ha estado dedicado al desarrollo de una estrategia de tratamiento complementaria a los antibióticos y basada en virus (fagos) funcionalizados que contienen el sistema CRISPR-Cas9 con gRNAs dirigidos frente a regiones conservadas del cromosoma de S. aureus. Esta aproximación se fundamenta en que el fago al infectar introduce en la bacteria el sistema CRISPR que será responsable de digerir el cromosoma bacteriano causando la inactivación de la bacteria. Se han realizado experimentos tanto a nivel celular como utilizando un modelo experimental de EI. Además, se ha logrado realizar la funcionalización de los fagos con partículas magnéticas, lo cual facilitará la concentración del fago en la zona de la infección.
Este proyecto ha permitido estudiar los mecanismos celulares y moleculares responsables de la EI causada por S. aureus, así como las posibles diferencias de prevalencia y pronóstico de la enfermedad entre hombres y mujeres. Con ello, pretendemos mejorar las opciones para personalizar el tratamiento de la EI. Por otra parte, los datos obtenidos gracias a este proyecto nos permiten proponer una nueva alternativa terapéutica basada en fagos funcionalizados con partículas magnéticas que destruyan la bacteria y detengan la infección.
